Etude : IMBASSADOR /



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Acronyme
Nom
Traitement
Dernière MÀJ
Présentation de l'étude
Acronyme : IMBASSADOR

Nom :

Traitement : Métastasique ou localement avancé

Dernière MÀJ : 24/01/2018
Titre
Spécialité(s)
CIM10 - Localisation(s)
Informations principales
Titre : Etude de phase III, multicentrique, randomisée, évaluant l’atezolizumab (anti-PD-L1) en association avec l’enzalutamide en comparaison avec l’enzalutamide seul chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration après échec d’un inhibiteur de la synthèse des androgènes et échec ou inéligibilité ou refus d’un traitement à base de taxane

Spécialité : Organes génitaux masculins
Localisation : C61 - Tumeur maligne de la prostate
Schéma
Phase
Stade
Ligne(s)
Informations complémentaires
Schéma : Le médicament expérimental dans cette étude est l'atezolizumab. La dose d'atezolizumab proposée pour être testée dans cette étude est de 1 200 mg (équivalent à une dose moyenne basée sur le poids corporel de 15 mg/kg), administrée par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines (21 [± 3] jours).
Dans cette étude, l'enzalutamide est considéré comme médicament expérimental car on teste son association à l’atézolizumab. L'enzalutamide sera administré par voie orale à la dose de 160 mg (quatre gélules de 40 mg) en une prise par jour, à la même heure.

Phase : III

Stade : NA

1, 2
Critères d'inclusion
Critères de non-inclusion
Critères d'inclusion et de non-inclusion
Critères d'inclusion : 1. Formulaire de consentement éclairé signé.
2. Age ≥ 18 ans.
3. Capacité à respecter le protocole de l'étude, selon l'investigateur.
4. Indice fonctionnel ECOG de 0 ou 1.
5. Espérance de vie ≥ 3 mois.
6. Adénocarcinome de la prostate confirmé à l'histologie.
- Le cancer doit être soit métastatique, soit confiné localement et inopérable, et le patient ne doit pas pouvoir recevoir de traitement à visée curative (aucune possibilité d'intervention curative).
- Les patients présentant une différenciation neuroendocrinienne en cours de traitement, mais sans caractéristiques primaires à petites cellules, sont éligibles.
7. Cancer connu pour être résistant à la castration, défini comme remplissant tous les critères suivants :
- Taux de testostérone au niveau de castration ≤ 50 ng/dL (1,7 nmol/L) lors de la visite de sélection.
- Orchidectomie bilatérale ou maintien d'un traitement de suppression androgénique par agoniste ou antagoniste de la LH-RH (hormone de libération de l'hormone lutéinisante) ou phosphate de polyestradiol pendant toute la durée de l'étude (y compris la période de suivi).
8. Progression du cancer avant sélection par le taux de PSA ou imagerie selon les critères du PCWG3 pendant ou après la 1ère ligne de traitement dans le contexte d'une castration médicale ou chirurgicale. La progression du cancer pour l'entrée à l'étude est définie par la présence d'un ou plusieurs des trois critères suivants :
- Progression du PSA définie par deux augmentations du PSA par rapport à une valeur de référence antérieure ≥ 1 ng/mL (μg/L) comme valeur minimale de départ (c.à.d. un total minimum de 3 valeurs de PSA), chaque mesure de la progression étant distante d'au moins 1 semaine.
- Progression de l'atteinte des tissus mous définie par les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides, version 1.1 (RECIST v1.1). Les ganglions lymphatiques initialement normaux (< 1,0 cm) doivent présenter une augmentation ≥ 5 mm au niveau de l'axe le plus court pour être considérés comme ayant progressé.
- Progression de l'atteinte osseuse définie par la présence de deux nouvelles lésions osseuses ou plus à la scintigraphie osseuse.
9. Un traitement antérieur contenant un taxane pour le CPRCm ou refus ou inéligibilité d'un traitement contenant un taxane.
- Les patients ayant reçu un traitement contenant un taxane pour un cancer de la prostate hormonosensible métastatique sont éligibles.
- Les patients refusant ou inéligibles pour un traitement contenant un taxane sont éligibles pour l'inclusion s'ils n'ont pas l'intention d'utiliser une chimiothérapie cytotoxique au cours des 6 mois suivants, après présentation des informations.
- Un traitement contenant un taxane doit être envisagé pour les patients présentant une atteinte viscérale symptomatique étendue, n'ayant pas précédemment reçu de traitement contenant un taxane et qui sont de bons candidats pour un tel traitement.
10. Progression pendant un traitement antérieur/une ligne de traitement antérieure par un inhibiteur de la synthèse des androgènes pour le cancer de la prostate (p. ex., abiraterone, orteronel ou galeterone).
- Les patients doivent avoir reçu pendant au moins 28 jours un inhibiteur de la synthèse des androgènes.
- Un traitement antérieur par des anti-androgènes de première génération (p. ex., nilutamide, bicalutamide), kétoconazole par voie orale, vaccins (p. ex., sipuleucel-T, prostvac VF) et dichlorure de radium-223 est également autorisé en plus d’un traitement antérieur/une ligne de traitement antérieure par un inhibiteur de la synthèse des androgènes pour le cancer de la prostate.
11. Les patients recevant un traitement par bisphosphonate ou denosumab doivent utiliser une dose stable depuis au moins 4 semaines.
12. Disponibilité d'un échantillon de tumeur représentatif prélevé sur un site précédemment non irradié qui est adéquat pour la détermination du statut PD-L1 par test centralisé.
- Un échantillon de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) (de préférence) ou au moins 15 lames contenant des coupes en série fraîchement obtenues non colorées doivent être soumis avec un rapport d'anatomopathologie associé avant l'inclusion à l'étude. Si seulement 10–14 lames sont disponibles, le patient peut être éligible pour l'étude, après discussion avec le moniteur médical et validation par ce dernier. Si aucun tissu de tumeur archivé n'est disponible ou si le tissu disponible est jugé inadéquat pour les tests requis, une biopsie devra être réalisée lors de la sélection pour prélever du tissu de tumeur. Aucun tissu ne sera prélevé chez les patients inclus dans la phase préliminaire de sécurité d’emploi. Des tissus provenant de métastases osseuses pourront être acceptés après consultation du moniteur médical.
13. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats biologiques suivants obtenus au cours des 14 jours précédant le début (J1) du traitement de l’étude :
- NAN ≥ 1,5 × 109/L (sans support par facteur stimulant les colonies de granulocytes au cours des 2 semaines précédant le Cycle 1, Jour 1)
- Nombre de lymphocytes ≥ 0,5 x 109/L
- Nombre de plaquettes ≥ 100 x 109/L sans transfusion
- Hémoglobine ≥ 9 g/dL : les patients peuvent être transfusés ou recevoir un traitement érythropoïétique pour satisfaire à ce critère
- ASAT et ALAT ≤ 2,5 × LSN, sauf exception ci-dessous :
Patients avec des métastases hépatiques documentées : ASAT et ALAT ≤ 5 × LSN
- Bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN sauf exception suivante :
Patients avec maladie de Gilbert connue : taux sérique de bilirubine ≤ 3× LSN
- Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (calculée avec la formule de Cockcroft-Gault)
- Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL
- Pour les patients ne recevant pas de traitement anticoagulant : INR ou TCA ≤ 1,5 × LSN dans les 14 jours précédant le début (J1) du traitement à l'étude.
14. Pour les patients recevant un traitement anticoagulant : traitement anticoagulant stable.
15. Pour les hommes non stérilisés par voie chirurgicale : consentement à rester abstinent (pas de relations hétérosexuelles) ou à utiliser des mesures de contraception et consentement à ne pas faire de don de sperme, comme défini ci-dessous :
- Avec les partenaires féminines en âge de procréer, les hommes doivent rester abstinent ou utiliser un préservatif ainsi qu’une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, sont associés à un taux d’échec <1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose d'enzalutamide. Les hommes ne doivent pas faire don de leur sperme pendant la même période.
- Avec les partenaires féminines enceintes, les hommes doivent pratiquer l'abstinence ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'enzalutamide pour éviter d'exposer l'embryon.
La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en rapport avec la durée de l'étude clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L’abstinence périodique (par les méthodes du calendrier, de l’ovulation, sympto-thermique ou post-ovulatoire) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
16. Pour le recrutement dans la cohorte d’extension de Chine, les patients doivent être résidents en Chine.

Critères de non-inclusion : Exclusions spécifiques au cancer
1. Traitement antérieur par enzalutamide ou tout autre inhibiteur hormonal du récepteur aux androgènes (p.ex., apalutamide, ODM-201)
2. Traitement par une thérapie anticancéreuse, incluant chimiothérapie, immunothérapie, produit radio-pharmaceutique ou hormonothérapie (sauf abiraterone) dans les 4 semaines précédant l'instauration du traitement à l'étude.
- Toute radiothérapie palliative pour métastases osseuses ou lésions des tissus mous doit être achevée > 7 jours avant l'imagerie de l'inclusion.
- Un traitement de suppression androgénique (TSA) par analogue agoniste ou antagoniste de la GnRH (hormone de libération des gonadotrophines) est autorisé.
3. Traitement par l'abiraterone dans les 2 semaines précédant le traitement à l'étude.
4. Utilisation de produits de phytothérapie pouvant avoir une activité hormonale contre le cancer de la prostate et/ou qui sont connus pour réduire les taux de PSA (p. ex., chou palmiste) dans les 4 semaines précédant l'inclusion.
5. Traitement par un autre agent expérimental ou participation à une autre étude clinique à visée thérapeutique dans les 4 semaines précédant l'instauration du traitement à l'étude.
6. Procédures palliatives planifiées pour soulagement des douleurs osseuses, comme une radiothérapie (sauf si terminée > 7 jours avant l'imagerie de l'inclusion) et une chirurgie.
- Les métastases symptomatiques candidates pour une radiothérapie palliative (par exemple, métastases osseuses ou métastases provoquant une compression nerveuse) doivent être traitées avant l’instauration du traitement à l'étude.
7. Lésions osseuses structurellement instables suggérant une fracture imminente
8. Épanchement pleural non contrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment). Les patients avec des cathéters à demeure (par exemple, PleurX) sont éligibles pour l’étude.
9. Hypercalcémie non contrôlée, définie par un ou plusieurs des critères suivants :
- Calcium ionisé > 1,5 mmol/L
- Calcium sérique > 12 mg/dL
- Calcium sérique corrigé supérieur à la LSN (si albumine sérique < 4,0 g/dL).
10. Métastase cérébrale ou atteinte leptoméningée active connue ou suspectée.
- Les patients présentant des lésions épidurales traitées ou sans autre progression épidurale sont autorisés.
- Un traitement loco-régional peut être envisagé avant l'instauration du traitement à l'étude pour les lésions métastatiques asymptomatiques pour lesquelles une poursuite de la croissance entraînerait probablement des déficits fonctionnels ou une douleur insupportable (p. ex., métastase épidurale non actuellement associée à une compression de la moelle épinière) si approprié.

Exclusions médicales générales
1. Cancers autres que le CPRCm dans les 5 années précédant l'instauration du traitement à l'étude.
- Les patients ayant des cancers pour lesquels le risque de métastase ou de décès est négligeable (p. ex., risque de métastase ou de décès < 5 % à 5 ans) sont éligibles à condition de remplir tous les critères suivants :
- Cancer traité avec un traitement à visée curative (p. ex., cancer baso cellulaire ou des cellules squameuses de la peau traité de façon adéquate).
- Absence de signe de récidive ou de métastase à l'imagerie du suivi et pour les marqueurs tumoraux spécifiques du cancer.
2. Maladie cardiovasculaire significative, telle que maladie cardiaque de classe II selon la NYHA (New-York Heart Association) II ou plus, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral au cours des 3 mois précédant l'inclusion, arythmie instable ou angor instable.
- Les patients avec une Fraction d’Ejection Ventriculaire Gauche (FEVG) < 40 % seront exclus.
- Les patients présentant une coronaropathie, une insuffisance cardiaque congestive ne remplissant pas les critères ci-dessus, ou une FEVG de 40–50 % doivent suivre un traitement médical stable optimisé d'après le médecin traitant, en collaboration avec un cardiologue s'il y a lieu. Les patients avec antécédent de pathologie cardiaque cliniquement significative (incluant anomalie anatomique, coronaropathie, insuffisance cardiaque congestive, FEVG anormale, arythmie ou ECG anormal) devront passer un échocardiogramme lors de la sélection.
- Antécédent de dysrythmies ventriculaires significatives (p. ex., tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes).
- Antécédent de bloc cardiaque Mobitz II de second degré ou de troisième degré sans mise en place d'un pacemaker permanent.
- Hypotension (pression artérielle systolique < 86 mmHg) ou bradycardie avec fréquence cardiaque < 50 battements par minute lors de la visite de sélection
- Hypertension non contrôlée, indiquée par une pression artérielle systolique au repos > 170 mmHg ou par une pression artérielle diastolique > 105 mmHg, lors de la visite de sélection.
3. Procédure chirurgicale majeure à des fins autres que diagnostiques au cours des 4 semaines précédant l'instauration du traitement à l'étude ou nécessité prévisible d’une procédure chirurgicale majeure au cours de l’étude.
4. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, anomalie de l’examen clinique ou anomalie biologique contre-indiquant l’utilisation d’un médicament expérimental ou pouvant gêner l’interprétation des résultats ou faire courir au patient un risque élevé de complications liées au traitement.

Critères d’exclusion liés à atezolizumab
1. Antécédent de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d’hypersensibilité sévères à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion.
2. Hypersensibilité connue aux biopharmaceutiques produits sur cellules ovariennes de hamster chinois ou à l’un des composants contenus dans la formulation d'atezolizumab.
3. Maladie auto-immune ou déficit immunitaire, actifs ou antérieurs, incluant, sans y être limités : myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’instestin, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré ou sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :
- Les patients avec un antécédent d’hypothyroïdie d’origine auto-immune recevant une hormonothérapie substitutive sont éligibles pour cette étude.
- Les patients atteints d'un diabète de type 1 contrôlé suivant une insulinothérapie sont éligibles pour l'étude.
- Les patients avec eczéma, psoriasis, névrodermite circonscrite ou vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (p. ex., les patients avec rhumatisme psoriasique seront exclus) sont éligibles pour l'étude s'ils remplissent toutes les conditions suivantes :
- L'éruption doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle.
- La maladie est bien contrôlée à l'inclusion et ne nécessite que des corticoïdes topiques de faible puissance.
- Absence d'exacerbations aiguës de la maladie sous-jacente exigeant un traitement par psoralène plus rayons UVA, méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou corticoïdes puissants par voie orale au cours des 12 mois précédents.
4. Antécédent d’allogreffe de cellules souches ou de transplantation d’organe solide.
5. Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), ou pneumopathie iatrogène, pneumopathie idiopathique ou mise en évidence d’une pneumopathie évolutive à la TDM thoracique de sélection.
- Un antécédent de pneumopathie radique dans le champ d’irradiation (fibrose) est autorisé.
6. Test HIV positif lors de la sélection.
7. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) (chronique ou aiguë), définie par un résultat positif au test de détection de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) lors de la sélection.
- Les patients avec infection antérieure ou résolue par le VHB, définie par un résultat négatif au test de détection de l'HBsAg et un résultat positif au test de détection de l'anticorps dirigé contre l'antigène de nucléocapside du virus de l'hépatite B (HBcAb) lors de la sélection, sont éligibles à l'étude.
8. Infection active par le Virus de l'Hépatite C (VHC), définie par un résultat positif au test de détection de l'anticorps dirigé contre le VHC suivi d'un résultat positif au test de détection de l'ARN du VHC lors de la sélection.
- Le test de détection de l'ARN du VHC sera pratiqué uniquement pour les patients avec résultat positif au test de détection des anticorps anti-VHC.
9. Tuberculose active.
10. Infection sévère au cours des 4 semaines précédant l'instauration du traitement à l'étude, y compris, mais sans s’y limiter, les hospitalisations pour complications d'une infection, d'une bactériémie ou d'une pneumonie sévère.
11. Traitement par antibiotiques par voie orale ou en IV dans les 2 semaines précédant le traitement à l'étude.
- Les patients recevant une prophylaxie antibiotique (par exemple, pour la prévention d’une infection urinaire ou l’exacerbation d'une bronchopneumopathie chronique obstructive) sont éligibles pour l’étude.
12. Traitement par vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l'instauration du traitement à l'étude, ou besoin anticipé d'un vaccin de ce type pendant l'étude.
13. Traitement antérieur par agonistes de CD137 ou traitements inhibiteurs du checkpoint immunitaire, incluant anticorps thérapeutiques anti–CTLA-4, anti–PD-1 et anti-PD-L1.
14. Traitement par des immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s’y limiter, interféron et interleukine 2) au cours des 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament, selon ce qui est le plus court, avant l'instauration du traitement à l'étude.
15. Traitement par immunosuppresseur systémique (incluant, mais sans se limiter à, corticoïdes, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et agents anti–facteur de nécrose tumorale [TNF]-α) dans les 2 semaines précédant l'instauration du traitement à l'étude ou besoin anticipé d'un traitement par médicament immunosuppresseur pendant l'étude, sauf exceptions suivantes :
- Les patients ayant reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose unique de médicament immunosuppresseur (p. ex., 48 heures de corticoïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles pour l'étude.
- Les patients ayant reçu des minéralocorticoïdes (p. ex., fludrocortisone), des corticoïdes en raison d'une bronchopneumopathie chronique obstructive ou d'un asthme, ou des faibles doses de corticoïdes contre une hypotension orthostatique ou une insuffisance surrénale sont éligibles pour l'étude.
- L'utilisation de corticoïdes systémiques à une dose ne dépassant pas l'équivalent de 10 mg de prednisone ou de prednisolone par jour pour le traitement symptomatique du cancer de la prostate est autorisée si le patient reçoit une dose stable dans les 2 semaines précédant l'instauration du traitement à l'étude. Il ne doit pas être prévu d'arrêter progressivement le traitement ni d'augmenter la dose pendant l'étude.
- Les patients arrêtant progressivement un traitement par corticoïdes systémiques faisant partie d'un traitement anticancéreux antérieur doivent avoir reçu la dernière dose 7 jours ou plus avant l'instauration du traitement à l'étude.

Critères d’exclusion liés à enzalutamide
1. Allergie ou hypersensibilité connue aux composants de la formulation d'enzalutamide.
2. Patient ne pouvant pas avaler le traitement à l'étude.
3. Trouble gastro-intestinal affectant l'absorption du traitement à l'étude (p. ex., gastrectomie ou ulcère gastro-duodénal actif dans les 3 mois précédents).
4. Antécédent de convulsions ou toute maladie pouvant prédisposer le patient à des convulsions dans les 12 mois précédant le traitement à l'étude, y compris une perte de connaissance inexpliquée ou crise ischémique transitoire
.
Critères d'exclusion uniquement pour les patients inclus dans la cohorte de pharmacocinétique (PK) d'enzalutamide
1. Patient ayant utilisé ou prévoyant d'utiliser les substances suivantes dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant instauration du traitement à l'étude et jusqu'au prélèvement du dernier échantillon de PK d'enzalutamide :
- Inhibiteurs puissants du CYP2C8 et du CYP3A4 incluant, sans se limiter à : boceprevir, clarithromycine, conivaptan, gemfibrozil, jus de pamplemousse, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprevir, télithromycine, voriconazole.
- Inducteurs puissants ou modérés du CYP2C8 et du CYP3A4 incluant, sans y être limités, anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne), antimycobactériens (rifabutine, rifampine, rifapentine), avasimibe, bosentan, efavirenz, etavirine, modafinil, nacilline, millepertuis (hypericum perforatum).
NCT
Promoteur
Contact ARC
Coordonnateur
Informations relatives au promoteur
NCT :
Promoteur :
HOFFMANN-LA ROCHE
Type de sponsor : Industriel
00000 HORS FRANCE

Contact ARC :

Coordonnateur :
global-roche-genentech-trials@gene.com
Centre investigateur
Investigateur
TEC / ARC / IDE
État
Type d'étude
MÀJ
Informations relatives aux investigateurs
Centre investigateur :
Centre François BACLESSE - 3 avenue du Général Harris - 14000 CAEN

Investigateur :
Florence JOLY

TEC / ARC / IDE :
Astrid LETIEMBRE
a.letiembre@
baclesse.unicancer.fr

Ouverture de l'essai : CLOS

Type d'étude : Hors ciblage moléculaire / Hors innovation thérapeutique
MAJ : 06/06/2018