Etude : GARNET / Cohorte F – Les patients atteints de tumeur solide récurrente ou avancée à MSI-H ou de tumeur solide POLE-mut, à l’exception des cancers de l’endomètre



Acronyme
Nom
Traitement
MÀJ
Présentation de l'étude
Acronyme : GARNET

Nom : Cohorte F – Les patients atteints de tumeur solide récurrente ou avancée à MSI-H ou de tumeur solide POLE-mut, à l’exception des cancers de l’endomètre

Traitement : Métastasique ou localement avancé

MAJ : 27/08/2018
Titre
Spécialité(s)
CIM10 - Localisation(s)
Informations principales
Titre : Étude de phase 1 avec escalade de dose et cohorte d’expansion, portant sur le TSR-042, un anticorps monoclonal anti-PD-1 chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé

Spécialité : Toutes spécialités
Localisation : C - Toutes localisations
Schéma
Phase
Stade
Ligne(s)
Informations complémentaires
Schéma : Les patients de la partie 2B seront traités avec la RP2D en fonction des données obtenues dans les parties 1 et 2A. Si les deux doses fixes testées dans la partie 2A ont été définies comme étant sûres, les patients de la cohorte Q3W dans la partie 2B recevront 500 mg de TSR-042 pour les 4 premières doses, suivies de 1 000 mg de TSR-042 pour les patients de la cohorte Q6W pendant le reste de l’étude. Si l’on constate la dangerosité de l’une ou les deux doses fixes dans les cohortes d’évaluation de la sécurité d’emploi à dose fixe, une dose dont la sûreté a été constatée d’après la partie 1 et la partie 2A sera déclarée comme étant la R2PD.

Phase : I

Stade : III à IV

3, 4, X
Critères d'inclusion
Critères de non-inclusion
Critères d'inclusion et de non-inclusion
Critères d'inclusion : Partie 2B : Tumeur solide récurrente à un stade avancé attestée par une analyse histologique ou cytologique, avec une ou plusieurs lésions mesurables par RECIST v1.1, qui correspondent à l’un de types suivants de maladie :
Les critères ci-dessous doivent être remplis pour les patients inclus dans :
vii. Cohorte F – Les patients atteints de tumeur solide récurrente ou avancée à MSI-H ou de tumeur solide POLE-mut, à l’exception des cancers de l’endomètre, doivent avoir présenté une progression de la maladie après 2 lignes antérieures de traitement systémique pour une maladie récurrente ou avancée (de stade ≥ IIIB) et ne disposer d’aucune autre option de traitement.
Remarque : en vertu de l’amendement 3 et des amendements ultérieurs, les patients éligibles pour les cohortes A1, A2 et F seront testés de manière prospective pour le statut MSI et POLE ; tous les patients atteints d’un cancer non endométrial ayant un statut de MSI-H ou POLE-mut seront inclus dans la cohorte F.
• Les patients atteints d’un cancer colorectal (CCR) à MSI-H doivent avoir présenté une progression de la maladie après un traitement avec la fluoropyrimidine, l’oxaliplatine et l’irinotécan, ou être intolérants à ce traitement.
• Les patients doivent soumettre 2 examens d’imagerie montrant une augmentation des mesures de la tumeur qui correspond à une MP d’après les critères RECIST v.1.1, pour le contrôle radiologique central préalable à la première dose de TSR-042.
• La présence d’au moins 1 lésion mesurable sur l’examen de référence sera confirmée par le contrôle radiologique central.
• Le statut de MSI ou POLE de la tumeur doit être connu grâce aux analyses d’un laboratoire local ou central avant que les patients ne reçoivent la première dose de TSR-042. Pour les patients disposant des résultats d’analyses d’un laboratoire local, la qualité des échantillons tumoraux soumis doit être vérifiée et approuvée par le laboratoire central pendant la sélection.
3. Les patients participant à la partie 2B doivent disposer de tissus tumoraux archivés disponibles, fixés dans du formol et inclus dans de la paraffine.
• Si les patients ne disposent pas de tissu archivé, une nouvelle biopsie doit être réalisée pour obtenir un échantillon tissulaire avant le début du traitement à l’étude. Si les patients ne disposent pas de tissu archivé disponible, la biopsie doit être pratiquée au niveau des lésions tumorales (primaires ou métastatiques) qui sont faciles d’accès et présentent des risques faibles associés à la biopsie, ce qui exclut les biopsies du foie, du cerveau, des poumons/du médiastin, du pancréas ou les procédures endoscopiques qui s’étendent au-delà de l’oesophage, de l’estomac ou des intestins.
4. Les patientes doivent présenter un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures qui précèdent l’administration de la première dose du produit expérimental, à moins de ne plus être en âge de débuter une grossesse. Ne plus être en âge de débuter une grossesse est défini par :
a. Un âge ≥ 45 ans et ne plus avoir de règles depuis > 1 an
b. Aménorrhéique depuis < 2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie et présentant une valeur de l’hormone folliculostimulante (FSH) dans la plage des valeurs post-ménopause lors de l’évaluation (sélection) préalable à l’étude
c. Post-hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou ligature des trompes. Une hystérectomie ou une ovariectomie documentée doit être confirmée par des documents médicaux de l’intervention pratiquée ou confirmés par échographie, IRM ou TDM. La ligature des trompes doit être confirmée par des dossiers médicaux de l’intervention pratiquée, sinon la patiente doit remplir les critères indiqués dans la section Critères d’inclusion 5. L’information doit être consignée de manière appropriée dans les documents de référence sur site.
5. Les patientes en âge de débuter une grossesse (voir ci-dessus) doivent accepter d’utiliser 2 méthodes adéquates de contraception avec leur partenaire à partir de la visite de sélection, et jusqu’au 150e jour suivant la dernière dose du produit expérimental.
6. Le patient possède un indice de performance ECOG ≤ 2 pour la partie 1 et ≤ 1 pour la partie 2.
7. Le patient présente un fonctionnement adéquat des organes défini par :
a. Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1 500/μl
b. Plaquettes ≥ 100 000/μl
c. Hémoglobine ≥ 9 g/dl ou 5,6 mmol/l
d. Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée ≥ 50 ml/min grâce à la formule de Cockcroft-Gault pour les patients dont la concentration de créatinine est > 1,5 × LSN institutionnelle
e. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ET bilirubine directe ≤ 1 × LSN
f. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN sauf en cas de présence de métastases hépatiques. Dans ce cas, elles doivent être ≤ 5 × LSN
g. Rapport international normalisé (INR, international normalized ratio) ou temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le patient prend un traitement anticoagulant, tant que le TP ou le temps partiel de thromboplastine partiel (TTP) se trouve dans la plage thérapeutique de l’utilisation prévue des anticoagulants. Temps partiel de thromboplastine activée (TTPa) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le patient prend un traitement anticoagulant, tant que le TP ou le TTP se trouve dans la plage thérapeutique de l’utilisation prévue des anticoagulants

Critères de non-inclusion : Les patients ne seront pas éligibles à l’entrée dans l’étude s’ils présentent l’un des critères suivants :
1. Le patient a reçu un traitement préalable par un agent anti-PD-1 (anticorps dirigé contre la protéine-1 de mort cellulaire programmée), anti-PD-L1 (contre le ligand-1 de la protéine PD-1) ou anti-PD-L2 (contre ligand-2 de la protéine PD-1).
2. Le patient présente des métastases non contrôlées du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse identifiées. Remarque : Les patients dont les métastases cérébrales ont déjà été traitées, peuvent participer si celles-ci sont stables (en l’absence de preuves de progression par des méthodes d’imagerie pendant 4 semaines au moins avant l’administration de la première dose du produit expérimental et si tous les symptômes neurologiques sont revenus aux valeurs de référence), si les patients ne présentent pas de preuves de métastases cérébrales nouvelles ni en progression et sont cliniquement stables en l’absence de corticothérapie pendant au moins 7 jours avant le début du produit expérimental. La méningite carcinomateuse empêche tout patient de participer à l’étude, quelle que soit sa stabilité clinique. Les patients atteints de tumeur primitive du SNC sont éligibles pour la cohorte F à condition d’avoir été neurologiquement stables en l’absence de corticothérapie systémique pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l’étude.
3. Le patient présente une malignité supplémentaire connue qui a progressé ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années. Le carcinome basocellulaire cutané, le SqCC cutané ayant fait l’objet d’un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l’utérus in situ constituent les exceptions.
4. On considère qu’un patient présente des risques médicaux défavorables en cas de problème médical grave non contrôlé, de maladie systémique non maligne ou d’infection active nécessitant un traitement systémique. Les exemples spécifiques comprennent, mais ne sont pas limités à la pneumopathie non infectieuse, l’arythmie ventriculaire non contrôlée, l’infarctus du myocarde récent (dans les 90 derniers jours), les troubles convulsifs majeurs non contrôlés, la compression instable de la moelle épinière, le syndrome de la veine cave supérieure ou toute maladie psychiatrique ou résultant de toxicomanie, qui interférerait avec la coopération requise dans le cadre de l’étude (y compris pour l’obtention du consentement).
5. La patiente est enceinte ou allaite, ou prévoit de débuter une grossesse au cours de la durée prévue de l’étude, qui commence lors de la visite de sélection et dure jusqu’au 150e jour après l’administration de la dernière dose du produit expérimental.
6. Le patient présente un diagnostic d’immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du produit expérimental.
7. Le patient a des antécédents connus de virus d’immunodéficience humaine (anticorps anti-HIV 1/2).
8. Le patient présente une hépatite B active connue (par ex., réactif à l’antigène de surface de l’hépatite B [HBsAg]) ou une hépatite C connue (par ex., l’acide ribonucléique du virus de l’hépatite C [ARN HCV] [données qualitatives] est détecté).
9. Le patient présente une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c’est-à-dire avec utilisation d’agents modifiant la maladie, de corticoïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement de substitution (par ex. de la thyroxine, de l’insuline ou une corticothérapie physiologique de substitution en cas d’insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n’est pas considéré comme une forme de traitement systémique. L’utilisation de corticoïdes inhalés, l’injection locale de corticoïdes et de gouttes ophtalmiques à base de corticoïdes sont autorisées.
10. Le patient a des antécédents de pneumopathie interstitielle.
11. Le patient n’a pas récupéré (c’est-à-dire que les EI sont de grade ≥ 1 ou à la référence) des EI induits par la radiothérapie et la chimiothérapie ou a reçu une transfusion de produits sanguins (y compris des plaquettes ou des globules rouges) ou l’administration de facteurs de stimulation des colonies (y compris le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages [GM-CSF] ou de l’érythropoïétine recombinante) dans les 3 semaines qui ont précédé
l’administration de la première dose du produit expérimental.
12. Le patient a participé à une étude portant sur un agent expérimental et a reçu un traitement expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines qui ont précédé l’administration de la première dose du produit expérimental.
13. Le patient a reçu un traitement anticancéreux préalable (chimiothérapie, thérapies ciblées, radiothérapie ou immunothérapie) dans les 21 jours, ou depuis une durée équivalente à moins de 5 fois la demi-vie de la thérapie la plus récente avant le jour 1 de l’étude, selon la première échéance. Remarque : une radiothérapie palliative avec champs d’irradiation de petite taille ≥ une semaine avant le jour 1 du traitement de l’étude peut être autorisée.
14. Le patient n’a pas récupéré correctement (grade ≤ 1) des EI et/ou des complications résultant d’une intervention chirurgicale majeure avant le début du traitement.
15. Le patient a reçu un vaccin vivant dans les 14 jours précédant le début prévu du traitement à l’étude.
16. Le patient est connu pour présenter une hypersensibilité aux composants ou aux excipients du TSR-042.
Promoteur
Contact ARC
Coordonnateur
Informations relatives au promoteur
Promoteur :
TESARO
Type de sponsor : Industriel
TESARO
00000 HORS FRANCE

Contact ARC :

Coordonnateur :
Centre investigateur
Contact investigateur
Contact TEC
État
Ciblage moléculaire
MÀJ
Informations relatives aux investigateurs
Centre investigateur :
Centre François BACLESSE - 3 avenue du Général Harris - 14000 CAEN

Contact investigateur :
Florence JOLY
f.joly@baclesse.fr

Contact TEC :
Sophie DANET
s.danet@
baclesse.unicancer.fr

Ouverture de l'essai : OUVERT

Type d'étude : Ciblage moléculaire
MAJ : 27/08/2018